上海2025年7月22日 /美通社/ -- 從司美格魯肽掀起的"減肥藥風暴"到MK-0616的三環肽突破，多肽藥物正在重新定義生物醫藥的邊界。當一個60多個氨基酸的分子可以同時靶向4個靶點，當AI算法能夠精準預測成環策略的可行性......這不僅僅是技術的進步，更是一場關于未來藥物設計的變局。

維亞生物作為這場變局的見證者和推動者，提供從多肽篩選到PCC的一體化研發服務。在最新推出的維亞醫藥觀系列之《深度對話丨多肽設計與AI的創新路徑探析》直播中，維亞剖析了多個突破性案例背后的技術密碼，并結合自身成功實踐，為業界同仁提供獨家的創新視角。錯過本期直播的朋友，可以關注維亞生物「視頻號」觀看精彩回放。

長效化、多靶點設計的新趨勢

多肽藥物正朝著長效化和多靶點方向發展，這一趨勢在最新的研發中表現得尤為明顯。雖然司美格魯肽取得了巨大成功，但研究人員也發現了一個問題——在減肥過程中肌肉流失比例約40%，高于正常節食鍛煉的25%。這種非脂肪組織的流失對老年人影響更大，因為肌肉一旦流失很難補回來。

為了解決這個問題，研發人員投入大量精力探索Amylin和Calcitonin靶點。由于這些靶點都具有α螺旋結構，為連用設計提供了可能。通過將GLP-1和Amylin多肽通過連接子（Linker）相連，再連接半衰期延長基團，可形成約60個氨基酸的雙重激動劑。更進一步，2024年Pep2Tango公司發表專利，將兩邊都做成雙重激動劑再連接，實現了同時靶向4個靶點的多重激動劑設計。

穩定性大作戰

多肽藥物最大的挑戰在于穩定性問題——由于分子量較小，容易被腎臟代謝清除，同時穩定性差，容易被體內各種酶分解。天然的GLP-1半衰期只有幾分鐘，根本無法直接成藥。

突破來自于巧妙的化學修飾策略。利拉魯肽的研發人員在原肽基礎上增加了一個含C16脂肪鏈的側鏈，這個側鏈可以與血清中的白蛋白進行可逆結合。通過與大分子白蛋白結合，大大延長了半衰期，實現了每日給藥一次的目標。司美格魯肽在此基礎上進一步優化，不僅保留了這種策略，還增加了一些標簽序列的改進，提高了穩定性和親和力。

為了解決這些根本性的穩定性問題，業界開發了多種創新的解決方案。比如，非天然氨基酸的應用。維亞生物小分子團隊擁有可選擇的氨基酸資源，同時計算團隊建立了非天然氨基酸庫，主要由兩部分組成：一部分是基于天然氨基酸衍生的結構，占據類似的化學空間但具有更強的化學多樣性；另一部分則是從FDA批準藥物中提取的非天然氨基酸結構，大概有100多個。

這些非天然氨基酸經過完全的參數化處理，在日常設計中可以像天然氨基酸一樣使用，甚至在分子動力學模擬中也有完整的力場參數支持，可以直接進行分子動力學采樣和親和力評估。此外，維亞還擁有960個片段化合物庫，不僅用于晶體浸泡實驗，還可以作為尋找生物電子等排體的重要資源。

針對主鏈，計算團隊也有一系列改造的方法，包括氮甲基化和對天然肽鍵的雜環引入等。

"AI+"環肽合成策略

在解決穩定性問題的眾多策略中，環肽技術展現出了獨特的優勢。相比線性肽，環肽不僅穩定性更好，親和力也更強，透膜性也更佳。維亞生物在環肽合成方面積累了豐富經驗，已合成超過3000條多肽，其中環肽占80%以上。

維亞生物具備多種成環化學策略，其中二硫鍵成環是最常見的方式。基于巰基的反應包括二硫鍵、巰醚鍵、變巰醚鍵、雜環的SNAr反應、甲巰咪唑反應，以及雙鍵的邁克爾加成反應。此外，酰胺鍵成環（包括首尾相連和側鏈成環）、Click化學反應、烯烴復分解反應等也被廣泛應用。

雙環肽的合成更具挑戰性，不同環化類型的組合形成復雜的雙環結構。在合成過程中，即使是簡單的二硫鍵環肽，也可能出現氨基酸消旋等技術問題，需要采用特殊的偶聯方式來抑制消旋，確保產品質量。

更重要的是，維亞計算與實驗實現了很好的聯動。以二硫鍵成環為例，計算團隊會在氨基酸上進行半胱氨酸突變，并進行分子動力學采樣，觀察這兩個突變位點在構象空間中的距離和角度關系以及主要分布。有了這些信息，就可以與已有的成環方式進行匹配，找到最適合的成環策略。這種方法同樣適用于其他類型的成環反應，只需要將突變的氨基酸換成丙氨酸或帶有特定側鏈的氨基酸即可。

對于更復雜的情況，比如從頭設計環肽時，可以使用Rosetta-KIC（Kinetic Loop Modeling）等經典方法來找出缺失的氨基酸。找到候選序列后，還需要進行進一步的結構優化，包括在非結合的溶液環境中進行采樣，計算應變能（strain energy）來評估成環的難易程度。

維亞計算團隊會比較未結合狀態與復合物結構的構象相似性，確保最終的環肽盡可能接近生物活性構象。這種對構象差異的關注，能夠最大程度地降低熵懲罰，從而提高多肽的親和力和其他關鍵性質。

MK-0616設計精髓——結構驅動的藥化設計

MK-0616作為靶向PCSK9的口服多肽藥物，走在了多肽藥物設計的前沿。PCSK9對于維亞來說是一個很熟悉的靶點：曾深度參與PCSK9小分子的藥物研發，目前該項目已經進入到三期階段。

MK-0616最初是從mRNA篩選中得到的單環環肽，后來研發人員將其改造成三環肽，親和力有了顯著提高。從合成化學角度來看，這個分子的合成難度極高，該全合成工作于2025年發表在JACS上。

從復合物結構來看，加入第三個環后的晶體結構與只有兩個環時的結構幾乎完全重疊，疊合得非常好。這展現了結構生物學與藥物化學的完美融合。而維亞生物自成立起就深耕布局這一領域，幫助全球數千家客戶攻克結構生物學世界級難題。截至2024年12月31日，公司已向全球客戶交付超過82,000+例蛋白結構，研究的藥物靶標數量累計突破2,000個，穩居全球蛋白結構解析的制高點前列。

維亞生物的多肽探索路徑

篩選技術的多樣化發展

隨著多肽藥物研發的不斷發展，研發手段也在不斷進步。從實驗上來看，傳統的方法有噬菌體展示肽庫，這個維亞就有。另外，mRNA展示技術因為可以包含天然和非天然氨基酸，在環肽庫篩選中應用越來越廣泛。還有一個比較有特色的是DEL環肽庫。

維亞生物建立了多代DEL環肽庫：第一代由三個building blocks和Click化學關環反應組成，環肽長度在4-17個氨基酸范圍內；升級版的DEL環肽庫包含四個building blocks和多種關環反應，單環分子庫達到5000億個化合物，雙環分子庫也有500多億個化合物。

在設計這些化合物庫時，團隊特別注重關環反應的產率選擇，以確保DNA篩選的成功率。另外，計算與DEL的聯動，還包括從前期building blocks的選?。ㄟ@本身就體現了與靶點相關的依賴性）到后期進一步苗頭化合物的富集分析，都需要高精度的計算支持，從而為后續的化合物改造和設計提供了堅實的基礎。

從頭設計的AI新思路

除了篩選以外，維亞計算團隊還擁有一整套從頭設計的方法，主要分為三類：基于蛋白質-蛋白質相互作用（PPI）的設計、以抗體為起點的設計，以及完全基于AI的從頭生成。

環肽作為PPI干擾劑具有獨特優勢，以臨床三期的JNJ-2113為例，維亞通過復合物結構建模發現，其結合的多肽片段與原IL-23 P19蛋白在相同位置具有顯著相似性，特別是保守的色氨酸（Tryptophan）結構占據了相似的位置。有趣的是，這個多肽最初也是通過噬菌體展示篩選得到的，呈現出一種殊途同歸的效果。

類似的是，以抗體為起點的設計，也涉及到了PPI，本身具有很強的改造空間。維亞可以將單抗切割為VHH，VHH可以進一步減小做成環肽。

還有一種完全的從頭生成方式。這種方法只需要靶蛋白的結構信息，做全新的多肽設計。這些方法可以非常靈活地使用，而且后期還可以與藥物化學團隊深度合作，在藥化層面進行進一步的優化。

多肽研發的無限可能

從傳統的線性肽到復雜的多環結構，從單一靶點到多靶點協同，從實驗室篩選到AI驅動的從頭設計，每一個突破都在推動著這個領域向前發展。這場由技術驅動的浪潮才剛剛開始，而維亞生物將繼續站在這場浪潮的前沿，與全球合作伙伴一道，探索多肽藥物的無限可能。