上海2021年11月23日 /美通社/ -- 領(lǐng)星與嘉會(huì)醫(yī)療集團(tuán)及《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》官方認(rèn)證的中文數(shù)字媒體《NEJM醫(yī)學(xué)前沿》，共同打造醫(yī)學(xué)研三位一體的醫(yī)療生態(tài)系統(tǒng)。領(lǐng)星致力于以多維度真實(shí)世界數(shù)據(jù)的洞察為驅(qū)動(dòng)，打造智慧的腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)療及藥物研發(fā)支持平臺(tái)，以智慧的方式，賦能所有為抗癌而努力的人。

近日，領(lǐng)星生物自主研發(fā)的無(wú)創(chuàng)監(jiān)測(cè)腫瘤進(jìn)展的國(guó)際發(fā)明專(zhuān)利獲美國(guó)專(zhuān)利局授權(quán)。為此，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)邀請(qǐng)到了領(lǐng)星醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室總經(jīng)理戴春博士、領(lǐng)星生物數(shù)據(jù)科學(xué)副總裁王冠、領(lǐng)星美國(guó)戰(zhàn)略合作負(fù)責(zé)人Joseph Monforte博士。三位為我們?cè)敿?xì)介紹了該專(zhuān)利的各個(gè)方面，如面臨的挑戰(zhàn)、研發(fā)突破、臨床應(yīng)用，以下為訪(fǎng)談內(nèi)容。

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為什么說(shuō)此次領(lǐng)星生物獲批的無(wú)創(chuàng)檢測(cè)腫瘤進(jìn)展的國(guó)際專(zhuān)利技術(shù)是具有重大意義的？

Joseph：腫瘤療法的迅速發(fā)展，對(duì)于癌癥患者來(lái)說(shuō)是一個(gè)好消息。目前我們?cè)谂R床上面臨的主要挑戰(zhàn)之一是，腫瘤專(zhuān)家需要決定治療方案調(diào)整的時(shí)間節(jié)點(diǎn)。腫瘤學(xué)家通常采取的立場(chǎng)是，每種治療方案都盡可能地延長(zhǎng)，直到當(dāng)前治療不再對(duì)患者起作用時(shí)，再調(diào)整策略轉(zhuǎn)向新的治療方案。但是，通常只有癌癥進(jìn)一步發(fā)展，出現(xiàn)新的癥狀或者影像上出現(xiàn)實(shí)質(zhì)性的變化，臨床醫(yī)生才知道治療已經(jīng)不起作用了，這中間出現(xiàn)的時(shí)間差有可能會(huì)導(dǎo)致患者失去最佳的治療機(jī)會(huì)。由于癌癥發(fā)展時(shí)會(huì)出現(xiàn)許多并發(fā)癥，時(shí)間上的延誤有可能會(huì)降低下一步治療的療效，從而使患者面臨更多不確定性和風(fēng)險(xiǎn)。

通過(guò)監(jiān)測(cè)ctDNA來(lái)跟蹤疾病負(fù)擔(dān)和微小殘留病灶（MRD），為臨床提供了一種新的、更靈敏的方法來(lái)跟蹤患者應(yīng)答。靈敏的MRD ctDNA檢測(cè)有很大潛力改善患者對(duì)序貫?zāi)[瘤治療方案的客觀緩解。通過(guò)準(zhǔn)確跟蹤疾病的狀態(tài)和進(jìn)展，MRD ctDNA 檢測(cè)向腫瘤醫(yī)生提供清晰的患者應(yīng)答數(shù)據(jù)，從而簡(jiǎn)化更換治療方案的決策過(guò)程。我們相信MRD ctDNA監(jiān)測(cè)的應(yīng)用可以帶來(lái)更好的患者應(yīng)答、減少不良事件、并最終改善腫瘤患者的總生存期。

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您如何看待MRD在臨床或科研方面的應(yīng)用潛力，結(jié)合目前全球的現(xiàn)狀，您對(duì)行業(yè)趨勢(shì)有哪些展望？

Joseph：制藥公司正在開(kāi)發(fā)新療法，將MRD ctDNA監(jiān)測(cè)納入到他們的臨床試驗(yàn)中。與RECIST成像相比，使用MRD ctDNA監(jiān)測(cè)作為臨床終點(diǎn)，為患者無(wú)進(jìn)展生存（PFS）提供了更準(zhǔn)確的測(cè)量方法，并使臨床試驗(yàn)?zāi)軌蚋斓剡_(dá)到PFS終點(diǎn)。MRD ctDNA監(jiān)測(cè)提供了患者應(yīng)答的新指標(biāo)，并更好地了解疾病負(fù)擔(dān)如何影響患者應(yīng)答。對(duì)于醫(yī)療體系來(lái)說(shuō)，將MRD ctDNA整合到臨床護(hù)理中，可以降低患者無(wú)效治療的相關(guān)成本。

領(lǐng)星的新專(zhuān)利MRD ctDNA方法是使此類(lèi)檢測(cè)廣泛應(yīng)用于臨床的重要一步。該方法改進(jìn)了現(xiàn)有平臺(tái)，并創(chuàng)建了一種經(jīng)濟(jì)高效的診斷工具，可以方便地供大量患者使用。該方法充分利用了低成本PCR技術(shù)，為大規(guī)模、自動(dòng)化的MRD ctDNA檢測(cè)創(chuàng)造了機(jī)會(huì)。領(lǐng)星力圖將其MRD ctDNA檢測(cè)平臺(tái)引入臨床護(hù)理，這會(huì)使醫(yī)生和患者雙雙受益，能監(jiān)測(cè)患者的治療反應(yīng)，對(duì)我們的醫(yī)療體系也有好處，因?yàn)樗梢源蠓鶞p少無(wú)效治療的支出。

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戴博您好，您認(rèn)為MRD檢測(cè)的關(guān)鍵因素有哪些？MRD臨床應(yīng)用上又有哪些挑戰(zhàn)？從技術(shù)上我們應(yīng)該如何突破？

戴春博士：首先，我先介紹一下MRD臨床應(yīng)用上的挑戰(zhàn)。從TRACERx 研究數(shù)據(jù)可以推算出來(lái)，對(duì)于攜帶1㎝³大小瘤體的腫瘤患者，其每10ml血漿中大概只含有兩份來(lái)源于瘤體的基因組。以早期NSCLC為例，患者血漿cfDNA中位濃度為7.69ng/ml, 10ml血漿換算下來(lái)大概含有20000個(gè)拷貝的基因組。所以，這就要求MRD檢測(cè)技術(shù)必須可以穩(wěn)定地檢測(cè)出豐度在萬(wàn)分之二的ctDNA。這是我們的第一個(gè)挑戰(zhàn)。再就是如克隆性造血等帶來(lái)的突變信息干擾。血液里面其實(shí)有很多來(lái)自造血干細(xì)胞復(fù)制累積的體細(xì)胞突變，有研究顯示血液里有超過(guò)50%的cfDNA來(lái)源于克隆造血，而非來(lái)自腫瘤細(xì)胞。所以要想有效的實(shí)現(xiàn)對(duì)MRD的高靈敏檢測(cè)，就必須要從這些干擾信息中區(qū)分出哪些是來(lái)源于腫瘤的真實(shí)突變。這是我們的第二個(gè)挑戰(zhàn)。這兩個(gè)挑戰(zhàn)也是我們?cè)跈z測(cè)技術(shù)開(kāi)發(fā)過(guò)程中非常關(guān)注的兩個(gè)點(diǎn)。

然后，我再講一下我們的專(zhuān)利技術(shù)在開(kāi)發(fā)過(guò)程中，是怎樣應(yīng)對(duì)這兩個(gè)挑戰(zhàn)的。我們采用臨床全外顯子組測(cè)序（CWES）技術(shù)對(duì)患者腫瘤和血液對(duì)照進(jìn)行基因檢測(cè)，獲得這個(gè)患者腫瘤基因譜的全貌；并通過(guò)我們獨(dú)創(chuàng)的CSMT國(guó)際專(zhuān)利算法，可以為每一位患者構(gòu)建其個(gè)體化DNA突變指紋譜，據(jù)此量身設(shè)計(jì)和定制精準(zhǔn)監(jiān)測(cè)panel。使用該監(jiān)測(cè)panel定期對(duì)患者外周血（或其他體液）中的ctDNA豐度進(jìn)行檢測(cè)，從而評(píng)估MRD水平。配對(duì)的臨床全外顯子組測(cè)序（CWES）技術(shù)，它能夠覆蓋腫瘤基因譜的全貌，從原理上排除了克隆性的造血，以及其他非腫瘤因素導(dǎo)致的突變；自主研發(fā)的CSMT專(zhuān)利算法會(huì)在CWES檢測(cè)到的腫瘤突變譜中選取干系突變進(jìn)行監(jiān)測(cè)，相當(dāng)于富集了患者腫瘤含量最高的位點(diǎn)進(jìn)行監(jiān)測(cè)，天然地降低了檢測(cè)背景；而且我們的技術(shù)是取多個(gè)突變位點(diǎn)，而不是單一的突變點(diǎn)進(jìn)行監(jiān)測(cè)，這樣可以避免單一突變位點(diǎn)變化趨勢(shì)不一致導(dǎo)致的檢測(cè)結(jié)果難以解讀的問(wèn)題。和預(yù)先設(shè)計(jì)的固定panel檢測(cè)相比，我們可以更好地避免漏檢的風(fēng)險(xiǎn)，從而對(duì)疾病狀態(tài)進(jìn)行精準(zhǔn)的評(píng)估，實(shí)現(xiàn)針對(duì)性更強(qiáng)、更精準(zhǔn)的監(jiān)測(cè)。領(lǐng)星On-Watch MRD這個(gè)產(chǎn)品是基于個(gè)體化MRD定制panel，這個(gè)panel很小但它極具有針對(duì)性，檢測(cè)突變豐度大于萬(wàn)分之二的樣本時(shí)，產(chǎn)品檢測(cè)的靈敏度和特異性均能達(dá)到99.5%以上，是符合MRD臨床共識(shí)期望的檢出標(biāo)準(zhǔn)的。我們的MRD檢測(cè)產(chǎn)品能夠比傳統(tǒng)方法更早地捕捉到信號(hào)，可以更早地提示復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，幫助患者更早地進(jìn)行精準(zhǔn)治療。最后，為了進(jìn)一步跟蹤檢測(cè)腫瘤進(jìn)化過(guò)程中可能發(fā)生的耐藥性進(jìn)展，我們還預(yù)設(shè)了一些熱點(diǎn)腫瘤基因，用于監(jiān)測(cè)與藥物使用相關(guān)的突變，可以實(shí)現(xiàn)對(duì)患者對(duì)藥物耐藥的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，進(jìn)一步幫助醫(yī)生做治療決策。

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王總，請(qǐng)您介紹一下此次領(lǐng)星生物授權(quán)的國(guó)際專(zhuān)利中關(guān)于自主研發(fā)的CSMT算法，以及此次專(zhuān)利發(fā)明進(jìn)行過(guò)程中的研發(fā)突破、核心優(yōu)勢(shì)

王冠：要想?yún)^(qū)別在血液中檢測(cè)到的突變是否來(lái)自于腫瘤，需要血液中檢測(cè)的精準(zhǔn)度非常高。因?yàn)橹饕獣?huì)有兩類(lèi)干擾因素影響我們明確識(shí)別出血液中的突變來(lái)自于腫瘤。第一，游離的ctDNA在血液中或者空氣中，很容易受到氧化或者脫氨的作用而導(dǎo)致突變，這個(gè)是沒(méi)有辦法避免的；第二，會(huì)有一些血源性的細(xì)胞的突變，類(lèi)似于常見(jiàn)的TP53突變，這類(lèi)突變同時(shí)也是腫瘤中的常見(jiàn)突變。

為了避免這兩類(lèi)現(xiàn)象，我們會(huì)通過(guò)全外顯子組測(cè)序的腫瘤組織和血液對(duì)照，利用一些內(nèi)部的數(shù)據(jù)庫(kù)區(qū)分哪些是在腫瘤中的特異性突變，哪些是血源性突變。我們把腫瘤的所有特異性突變分為三種類(lèi)型，第一種是干系突變，即腫瘤克隆性突變，這些干系突變對(duì)于在血液中的ctDNA監(jiān)測(cè)是非常有用的；第二種是亞克隆突變；第三種是腫瘤耐藥突變。

CSMT算法的優(yōu)化之處在于克隆百分比的精準(zhǔn)定量。我們用一個(gè)連鎖的方式來(lái)平衡計(jì)算整個(gè)腫瘤的染色體改變和雜合性缺失，之后給腫瘤中的每一個(gè)突變位點(diǎn)做克隆度的百分比計(jì)算，如果百分之百的就是干系突變。對(duì)于亞克隆突變和腫瘤耐藥突變，我們會(huì)以5%以?xún)?nèi)克隆的精確度來(lái)進(jìn)行精準(zhǔn)地定量。

有了這些克隆百分比之后，領(lǐng)星實(shí)驗(yàn)室會(huì)優(yōu)先從干系突變中挑選出20-30個(gè)突變位點(diǎn)，設(shè)計(jì)一個(gè)定制的PCR panel 。同時(shí)，用組織和血液樣本對(duì)這個(gè)panel進(jìn)行驗(yàn)證，得到的一個(gè)高精度和驗(yàn)證過(guò)的個(gè)體化MRD檢測(cè)試劑盒，后續(xù)用于持續(xù)檢測(cè)此患者的血液ctDNA，監(jiān)測(cè)腫瘤進(jìn)展。

基于積累的四五百例真實(shí)世界患者數(shù)據(jù)（RWD），我們針對(duì)不同的應(yīng)用分別開(kāi)發(fā)出不同的算法和軟件包，有腫瘤克隆豐度算法、MRD檢測(cè)算法、藥物療效評(píng)價(jià)算法、腫瘤耐藥克隆進(jìn)化算法。

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NGS在腫瘤精準(zhǔn)診療領(lǐng)域的應(yīng)用已經(jīng)相對(duì)成熟，腫瘤MRD檢測(cè)的應(yīng)用才剛剛開(kāi)始，此次領(lǐng)星無(wú)創(chuàng)監(jiān)測(cè)腫瘤進(jìn)展的國(guó)際專(zhuān)利授權(quán)將會(huì)對(duì)領(lǐng)星未來(lái)的產(chǎn)品規(guī)劃、發(fā)展布局產(chǎn)生哪些積極影響？

戴春博士：NGS在腫瘤精準(zhǔn)檢測(cè)領(lǐng)域的應(yīng)用已經(jīng)相對(duì)成熟，在這個(gè)行業(yè)，大家都想找到突破點(diǎn)。液態(tài)活檢其實(shí)是一種很好的工具，不僅無(wú)創(chuàng)、可以減少腫瘤異質(zhì)性影響還可以對(duì)各種狀態(tài)的患者進(jìn)行檢測(cè)。ctDNA早篩是液態(tài)活檢的一個(gè)應(yīng)用方向，在中國(guó)，大部分癌癥患者確診時(shí)在中晚期，腫瘤早篩有望提高早期患者占比，更早實(shí)現(xiàn)治療，從而提高患者五年生存率。不過(guò)我們覺(jué)得ctDNA早篩的效果和后續(xù)治療相結(jié)合還需要一定的時(shí)間，比如說(shuō)ctDNA先于影像學(xué)篩查出腫瘤突變，對(duì)于這種狀態(tài)的患者如何做干預(yù)，如何治療，目前還不是很明確。我們領(lǐng)星的產(chǎn)品規(guī)劃把重心放在ctDNA MRD的監(jiān)測(cè)。現(xiàn)在，腫瘤MRD監(jiān)測(cè)的應(yīng)用才剛剛開(kāi)始，領(lǐng)星的數(shù)據(jù)表明通過(guò)領(lǐng)星ctDNA監(jiān)測(cè)技術(shù)監(jiān)測(cè)腫瘤患者的疾病進(jìn)展、耐藥，預(yù)測(cè)腫瘤的復(fù)發(fā)，跟患者的實(shí)際的疾病的變化情況一致率是非常高的，再加上現(xiàn)在國(guó)外，像Natera開(kāi)展的一系列的臨床研究的數(shù)據(jù)證明，ctDNA MRD是非常好的監(jiān)測(cè)工具，它可以準(zhǔn)確有效地預(yù)測(cè)微小殘留病灶，判斷腫瘤的復(fù)發(fā)，預(yù)測(cè)特定治療的療效。在這個(gè)專(zhuān)利技術(shù)的基礎(chǔ)上，我們著重在開(kāi)發(fā)MRD產(chǎn)品的臨床應(yīng)用，包括開(kāi)展臨床研究來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證和優(yōu)化 MRD個(gè)體化監(jiān)測(cè)在中國(guó)腫瘤患者臨床治療中的應(yīng)用。

結(jié)語(yǔ)：

非常感謝三位接受轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)的專(zhuān)訪(fǎng)，期待領(lǐng)星無(wú)創(chuàng)檢測(cè)腫瘤進(jìn)展的方法可以早日廣泛應(yīng)用于臨床，也期待領(lǐng)星未來(lái)在腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)療領(lǐng)域的更多精彩創(chuàng)新。

專(zhuān)家介紹

戴春

領(lǐng)星醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室總經(jīng)理

西北大學(xué)學(xué)士，復(fù)旦大學(xué)博士；2008-2009年，在全球著名癌癥研究機(jī)構(gòu)——美國(guó)MD安德森腫瘤中心完成了聯(lián)合博士培養(yǎng)項(xiàng)目

王冠

領(lǐng)星生物數(shù)據(jù)科學(xué)副總裁

上海師范大學(xué)獲理學(xué)學(xué)士，中國(guó)科學(xué)院生物信息學(xué)碩士；曾在上海市腫瘤研究所和復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院肝癌研究所從事腫瘤基因組的臨床科研工作，在多家國(guó)際知名SCI期刊發(fā)表三十余篇科研論文

Joseph Monforte

領(lǐng)星美國(guó)戰(zhàn)略合作負(fù)責(zé)人

擁有超過(guò)20年的美國(guó)基因組技術(shù)和生物制藥領(lǐng)域的企業(yè)及商務(wù)管理經(jīng)驗(yàn)，其中包括15年在多家公司任首席科學(xué)官（CSO）