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中國南京、上海和加州圣荷西2024年2月28日 /美通社/ -- 2024年2月26日，國際權威學術期刊《EMBO Molecular Medicine》正式發(fā)表了馴鹿生物全人源靶向BCMA嵌合抗原受體自體T（BCMA CAR-T）細胞注射液（伊基奧侖賽注射液，研發(fā)代號CT103A）治療2例難治性重癥肌無力（Myasthenia gravis, MG）受試者的臨床研究論文——B cell lineage reconstitution underlies CAR-T cell therapeutic efficacy in patients with refractory myasthenia gravis, 初步展現(xiàn)了BCMA CAR-T療法在MG治療中的良好耐受性和安全性以及持久的臨床療效。
MG是由自身抗體介導的獲得性神經(jīng)-肌肉接頭（neuromuscular junction,NMJ）傳遞障礙的自身免疫性疾病。乙酰膽堿受體（acetylcholine receptor,AChR）抗體是最常見的致病性抗體；此外，針對突觸后膜其他組分，包括肌肉特異性受體酪氨酸激酶（muscle-specific receptor tyrosine kinase,MuSK）、低密度脂蛋白受體相關蛋白4（low-density lipoprotein receptor-related protein 4,LRP4）及蘭尼堿受體（ryanodine receptor,RyR）等抗體陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)參與MG發(fā)病。目前，MG的治療仍以膽堿酯酶抑制劑、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、靜脈注射免疫球蛋白、血漿置換以及胸腺切除為主。患者主要的死亡原因包括呼吸衰竭、肺部感染等。
該研究為一項研究者發(fā)起的開放評價輸注伊基奧侖賽注射液治療復發(fā)/難治性抗體介導的神經(jīng)系統(tǒng)特發(fā)性炎癥性疾病的安全性和有效性的探索性臨床研究（NCT04561557），研究者為華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院王偉教授團隊。
該研究中入組了2例難治性MG受試者，其中1例受試者為33歲女性，AChR-IgG和Titin-IgG陽性，入組前21個月接受了胸腺切除術治療，經(jīng)膽堿酯酶抑制劑、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑及靶向CD20單抗治療仍未達到臨床緩解；另1例受試者為60歲女性，MuSK-IgG4陽性，20年病史，既往接受過激素、免疫抑制劑、靶向CD20單抗等多種治療無效。2例受試者分別接受了1.01×106CAR-T/Kg和0.96×106CAR-T/Kg的伊基奧侖賽注射液單次回輸治療。
安全性：2例受試者中，僅1例受試者發(fā)生了1級的細胞因子釋放綜合征（Cytokine Release Syndrome，CRS），未發(fā)生免疫效應細胞相關神經(jīng)毒性綜合征（Immune effector Cell-Associated Neurotoxicity Syndrome，ICANS），≥3級的血細胞減少均在回輸后4周內(nèi)恢復。相較于在多發(fā)性骨髓瘤適應癥研究中的安全性譜，未發(fā)現(xiàn)新的安全性風險，且安全性更優(yōu)。
有效性：2例受試者的臨床癥狀持續(xù)改善超過18個月。伊基奧侖賽注射液回輸后3個月開始，患者肢力和肺活量明顯改善，重癥肌無力-日常生活活動評分（MG-ADL）、重癥肌無力定量評分（QMG）、重癥肌無力-生活質(zhì)量評分（MG-QOL）和改良Rankin評分（mRS）持續(xù)改善。隨訪期間除外低劑量新斯的明（分別為90mg/天和60mg/天），未合并使用其他免疫調(diào)節(jié)治療。
PK/PD：伊基奧侖賽注射液回輸后在受試者體內(nèi)擴增良好，持續(xù)時間較短。2例受試者的抗AChR和抗Titin抗體、抗MuSK抗體在回輸后均迅速降低并長期維持在極低水平。2例受試者的B細胞和漿細胞在回輸后2個月內(nèi)降低至無法檢測，而后逐漸恢復。兩例受試者的B細胞在回輸后18個月均已恢復至正常水平，其中約80%為幼稚B細胞，而漿細胞仍維持較低水平。該結果顯示CAR-T細胞治療的長期療效，可能與幼稚表型為主的B細胞重建而漿細胞持續(xù)清除有關。
此項研究主要研究者，華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院王偉教授表示："重癥肌無力病程長、難治愈、易復發(fā)，當前傳統(tǒng)藥物的治療雖在一定程度上能改善肌無力癥狀，但在疾病控制、長期安全性等方面均存在不足，患者對更好的臨床結局和治療方式有迫切需求。在我們此次的IIT研究中，很高興地看到BCMA CAR-T細胞療法可以阻止MG疾病進展，并表現(xiàn)出逆轉(zhuǎn)疾病征象，有望改變MG治療格局，為患者帶來治愈的希望。"
除本次發(fā)表的研究結果外，馴鹿生物和研究者團隊仍在持續(xù)探索伊基奧侖賽注射液在治療其他抗體介導的自身免疫性疾病包括視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病（NMOSD）、免疫介導性壞死性肌病（IMNM）以及慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病（CIDP）中的安全性和有效性，致力于改變自免疾病的治療格局。
