-通過(guò)解偶聯(lián)蛋白-1（uncoupling protein 1或UCP-1）介導(dǎo)脂肪組織產(chǎn)熱是ASC47減脂并實(shí)現(xiàn)減重不減肌的關(guān)鍵作用機(jī)制之一

香港2024年11月7日 /美通社/ -- 歌禮制藥有限公司（香港聯(lián)交所代碼：1672，"歌禮"）宣布其用于治療肥胖癥的同類首創(chuàng)、減重不減肌候選藥物ASC47在澳大利亞進(jìn)行的低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）偏高受試者I期單劑量遞增（SAD）研究（NCT06427590）的頂線結(jié)果。

I期臨床數(shù)據(jù)

在接受皮下注射超長(zhǎng)效ASC47的LDL-C偏高受試者（LDL-C > 110 mg/dL（2.8 mmol/L））中，ASC47顯示出了長(zhǎng)達(dá)21天的半衰期，支持在肥胖癥患者中每月給藥一次。此外，在單次皮下注射后的第29天，ASC47靶向結(jié)合良好，表現(xiàn)為脂質(zhì)生物標(biāo)志物仍有顯著降低。

在LDL-C偏高受試者中開(kāi)展的ASC47單藥SAD研究包含5個(gè)隊(duì)列，受試者通過(guò)皮下注射分別接受10毫克、30毫克、90毫克、180毫克、360毫克ASC47或安慰劑。單次皮下注射ASC47或安慰劑后，受試者在8周內(nèi)接受多次門(mén)診隨訪。前三個(gè)隊(duì)列（10毫克、30毫克和90毫克）受試者的給藥已完成，三個(gè)隊(duì)列共20名LDL-C偏高受試者接受了ASC47或安慰劑注射。ASC47顯示出了良好的耐受性，無(wú)嚴(yán)重不良事件（SAE）發(fā)生，也未發(fā)生因不良事件（AE）而導(dǎo)致的停藥。大多數(shù)AE為輕度（1級(jí)）。僅2名受試者（2/20）報(bào)告了輕度的注射部位反應(yīng)（僅1級(jí)）。沒(méi)有報(bào)告胃腸道和心臟AE。沒(méi)有報(bào)告肝酶異常。在實(shí)驗(yàn)室檢查、心電圖、生命體征或體格檢查中未觀察到具有臨床意義的發(fā)現(xiàn)項(xiàng)。

基于在LDL-C偏高受試者中開(kāi)展的ASC47單藥SAD研究的安全性、藥代動(dòng)力學(xué)和靶向結(jié)合數(shù)據(jù)，第二項(xiàng)I期研究（ASC47單藥在肥胖癥患者中的SAD研究）已在澳大利亞開(kāi)展。預(yù)計(jì)將于2025年第一季度獲得頂線數(shù)據(jù)。

ASC47在澳大利亞還有另外兩項(xiàng)I期研究：在肥胖癥患者中進(jìn)行ASC47單藥治療的多劑量遞增（MAD）研究，以及在肥胖癥患者中進(jìn)行ASC47聯(lián)合替爾泊肽或司美格魯肽的MAD研究。這些試驗(yàn)的詳細(xì)臨床數(shù)據(jù)預(yù)計(jì)將在2025年的醫(yī)學(xué)會(huì)議上公布。

臨床前藥效數(shù)據(jù)

在兩項(xiàng)分別與司美格魯肽和替爾泊肽進(jìn)行頭對(duì)頭比較的飲食誘導(dǎo)肥胖（DIO）小鼠模型研究中，ASC47單藥療法顯示出了劑量依賴性的健康減重效果（減重不減肌）。在這兩項(xiàng)研究中，皮下注射低劑量的ASC47（15毫克/公斤和45毫克/公斤，每?jī)芍芤淮位蛎恐芤淮危┚憩F(xiàn)出了具有臨床意義的減重效果。這些在小鼠中的實(shí)驗(yàn)劑量預(yù)測(cè)可轉(zhuǎn)化為適用人體的臨床劑量。

在DIO小鼠研究中，與司美格魯肽（30納摩爾/公斤，每日一次，皮下注射）相比，臨床相關(guān)劑量的ASC47（45毫克/公斤，每?jī)芍芤淮危は伦⑸洌┲委熃MDIO小鼠總體脂量減少（-63.5%，p=0.007 vs司美格魯肽），多于司美格魯肽治療組DIO小鼠總體脂量減少（-39.6%），具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性（表1）。ASC47治療組DIO小鼠肌肉總量增加（+5.8%，p<0.0001 vs司美格魯肽），而司美格魯肽治療組DIO小鼠肌肉總量減少（-9.3%）（表1）。雖然ASC47治療組DIO小鼠的熱量攝入減少量明顯低于司美格魯肽治療組DIO小鼠，但ASC47（-24.6%）和司美格魯肽（-23.1%）的總體重降低效果相似（表1）。

表1. ASC47在DIO小鼠模型中減脂增肌效果呈劑量依賴性且頭對(duì)頭比較優(yōu)于司美格魯肽

在DIO小鼠研究中，與替爾泊肽（3納摩爾/公斤，每日一次，皮下注射）相比，臨床相關(guān)劑量的ASC47（45毫克/公斤，每周一次，皮下注射）治療組DIO小鼠總體脂量減少（-68%，p=0.01 vs 替爾泊肽），多于替爾泊肽治療組DIO小鼠總體脂量減少（-50.4%），具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性（表2）。ASC47治療組DIO小鼠肌肉總量增加（+8.1%，p=0.004 vs 替爾泊肽），而替爾泊肽治療組DIO小鼠肌肉總量減少（-3.8%）（表2）。雖然ASC47治療組DIO小鼠的熱量攝入減少量明顯低于替爾泊肽治療組DIO小鼠，但ASC47（-23.6%）和替爾泊肽（-22.4%）的總體重降低效果相似（表2）。

表2. ASC47在DIO小鼠模型中減脂增肌效果呈劑量依賴性且頭對(duì)頭比較優(yōu)于替爾泊肽

ASC47——脂肪靶向的THRβ選擇性激動(dòng)劑

ASC47是一種脂肪靶向的甲狀腺激素受體β（THRβ）選擇性小分子激動(dòng)劑，有望成為同類首創(chuàng)的減重不減肌候選藥物。ASC47是歌禮自主研發(fā)的一款新分子實(shí)體（NME）。

ASC47具有獨(dú)特的差異化特性，能夠靶向脂肪，從而在脂肪組織中產(chǎn)生劑量依賴性的高藥物濃度。對(duì)DIO小鼠進(jìn)行15毫克/公斤、每?jī)芍芤淮蔚腁SC47皮下注射，最后一次給藥14天后，脂肪組織中的藥物濃度達(dá)到了由一項(xiàng)臨床前模型預(yù)測(cè)的人體有效藥物濃度的7倍。脂肪組織在包括肥胖癥在內(nèi)的代謝性疾病中發(fā)揮著重要作用^[1]。ASC47的脂肪靶向遞送特性使其有別于其他主要為肝臟靶向的THRβ選擇性激動(dòng)劑^[2]。

THRβ在脂肪組織和肝臟組織中表達(dá)都很高^[3]。要實(shí)現(xiàn)具有臨床意義的減重，脂肪組織中需要有高濃度的THRβ選擇性激動(dòng)劑。近年來(lái)，一些THRβ選擇性激動(dòng)劑通過(guò)肝臟靶向給藥成功地治療了代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎（MASH，一種肝臟疾病）。然而，這些THRβ激動(dòng)劑缺乏脂肪靶向特性。例如，resmitirom在肝臟組織中有顯著的高濃度蓄積，但在其他組織（包括脂肪組織）中幾乎沒(méi)有或完全沒(méi)有蓄積^[2]。ASC47具有THRβ選擇性和脂肪靶向遞送特性。ASC47可靶向遞送至脂肪組織，這使得低劑量和臨床適用劑量的ASC47應(yīng)用于肥胖癥的治療成為可能。 

ASC47的作用機(jī)制

通過(guò)解偶聯(lián)蛋白-1（uncoupling protein 1或UCP-1）介導(dǎo)脂肪組織產(chǎn)熱是ASC47減脂并實(shí)現(xiàn)減重不減肌的關(guān)鍵作用機(jī)制之一。

在一項(xiàng)DIO小鼠的頭對(duì)頭研究中，在15毫克/公斤和45毫克/公斤ASC47（皮下注射，每?jī)芍芤淮危┑呐R床相關(guān)劑量下，ASC47治療組的DIO小鼠脂肪組織中UCP-1的表達(dá)量是司美格魯肽治療組的4倍。司美格魯肽治療組的DIO小鼠與對(duì)照組的脂肪組織中的UCP-1表達(dá)水平基本相同。

該機(jī)制使ASC47有別于基于腸促胰素的候選藥物以及其他正在臨床前和臨床開(kāi)發(fā)階段的減重不減肌候選藥物。

ASC47詳細(xì)的作用機(jī)制、臨床前療效和不減肌效果，以及其他臨床前數(shù)據(jù)預(yù)計(jì)將在2025年的醫(yī)學(xué)會(huì)議上公布。

ASC47于澳大利亞開(kāi)展的治療肥胖癥I期研究

1. 在LDL-C偏高受試者中進(jìn)行的ASC47單藥SAD研究：研究目標(biāo)包括研究在LDL-C偏高受試者中通過(guò)皮下注射SAD的超長(zhǎng)效ASC47單藥的安全性、耐受性、靶向結(jié)合和藥代動(dòng)力學(xué)。

2. 在肥胖癥患者中進(jìn)行的ASC47單藥SAD研究：研究目標(biāo)包括研究在肥胖癥患者（體重指數(shù)（BMI）在30-40）中通過(guò)皮下注射SAD的超長(zhǎng)效ASC47單藥的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)和初步藥效。

3. 在肥胖癥患者中進(jìn)行的ASC47單藥MAD研究：在肥胖癥患者（BMI在30-40）中通過(guò)皮下注射MAD的ASC47（每四周一次，共三次）。研究目標(biāo)包括超長(zhǎng)效ASC47單藥的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)和初步藥效。

4. 在肥胖癥患者中進(jìn)行的ASC47聯(lián)合替爾泊肽或司美格魯肽MAD研究：肥胖癥患者（BMI在30-40）接受ASC47與替爾泊肽（或司美格魯肽）聯(lián)合用藥治療或替爾泊肽（或司美格魯肽）單藥治療。ASC47的皮下注射頻率為每四周一次，共三次。替爾泊肽（或司美格魯肽）的皮下注射頻率為每周一次，共十二次。研究目標(biāo)包括ASC47與替爾泊肽（或司美格魯肽）聯(lián)合用藥治療對(duì)比替爾泊肽（或司美格魯肽）單藥治療的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)和初步藥效。

參考文獻(xiàn)

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