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多國III期研究正在對4至11歲APDS（一種罕見的原發性免疫缺陷）兒童患者服用leniolisib片劑進行評估
荷蘭萊登2023年2月21日 /美通社/ -- Pharming Group N.V.（以下稱"Pharming"或"公司"，阿姆斯特丹泛歐交易所交易代碼：PHARM，納斯達克交易代碼：PHAR）宣布，其III期臨床試驗（NCT05438407）已招募首位患者。該試驗對研究藥物leniolisib（一種口服選擇性磷酸肌醇3-激酶δ（PI3Kδ）抑制劑）用于患有活化磷酸肌醇3-激酶δ綜合征（APDS）的兒童進行評估。對于這種由基因變異引起的復雜進行性疾病，目前尚無獲批準的治療方法。
在美國、歐洲和日本的研究中心，這項單臂、開放標簽的多國臨床試驗將在大約15名已確診患有APDS的4至11歲兒童中評估leniolisib的安全性、耐受性和有效性。該研究的主要療效終點是12周時指數淋巴結大小的減少和總B細胞中初始B細胞比例的增加。次要終點包括使用經驗證的患者問卷，根據對身體、社交、情緒和學校學習能力的測量，評估leniolisib改變健康相關生活質量的能力。
Pharming計劃在2023年第三季度啟動一項類似的臨床試驗，該試驗將包括1至6歲患有APDS的兒童，以評估leniolisib的新兒科配方。 在最初的12周治療期后，通過開放標簽擴展試驗，兩項兒科試驗中任何一項的合格患者將繼續接受leniolisib治療一年。
醫學博士、哲學博士、加州大學洛杉磯分校E.Richard Stiehm特聘教授、兒科系終身教授兼免疫學、過敏和風濕病科主任Manish Butte評論道：
"在治療APDS時，目前的標準護理方法是使用一系列支持療法。雖然這些療法可以治療APDS的一些表現，但它們并不針對疾病的根本原因。Pharming對APDS患兒使用leniolisib的研究對于評估在疾病進展早期最大限度減少癥狀的可能性十分重要"。
Pharming在兒科APDS領域的leniolisib臨床開發計劃得到了一項II/III期臨床試驗積極數據的支持，該試驗的研究對象是將這種藥物作為12歲及以上患者的治療方法。正如2022年2月2日所宣布以及最近在美國血液學會國際醫學期刊《血液》1中所詳述，該試驗符合兩個共同主要終點：與安慰劑相比，服用leniolisib的患者實現了淋巴增殖的顯著減少（通過測量作為指標的淋巴結大小）和免疫表型校正的增加（通過測量外周血中初始B細胞的百分比）。
2022年上半年，歐洲藥品管理局（EMA）和英國藥品和保健產品監管局（MHRA）對leniolisib作為兒童APDS治療的兒科調查計劃（PIP）給予了積極意見。PIP包括兩項兒科臨床試驗的計劃。
Pharming首席醫學官、醫學博士、公共衛生碩士Anurag Relan表示：
"我很高興我們在Phase III兒科臨床計劃中啟動了第一項試驗，對leniolisib用于APDS兒童患者進行評估，我期待著我們第二項兒科試驗的啟動。基于我們在12歲及以上患者中成功進行APDS的II/III期研究取得的令人鼓舞的結果，我們致力于將leniolisib帶給更低齡的患者，目標是在他們出現可能在一生中發生進展的免疫相關癥狀之前進行干預。在繼續專注于APDS所有年齡患者的同時，我們致力于與監管機構合作，以期生成監管報備文件并獲得批準，為患有這種疾病的12歲以下兒童患者的治療提供支持。"
根據II/III期試驗結果和長期開放標簽擴展數據，美國食品和藥物管理局（FDA）正在對Pharming的新藥申請進行優先審查，將leniolisib作為APDS青少年和成人的治療方法，并已將處方藥使用者費用法案（PDUFA）的目標審評日期定為2023年3月29日。此外，歐洲藥品管理局（EMA）人類用藥產品委員會（CHMP）正在評估Pharming關于在同一患者群體中使用leniolisib的上市許可申請（MAA）。Pharming預計，CHMP將于2023年下半年發布其對leniolisib上市許可申請的意見。
關于PI3Kδ過度活化綜合征（APDS）
APDS是一種罕見的原發性免疫缺陷，每百萬人大約有1至2人受到影響。APDS由兩種調節白血球成熟度的基因（PIK3CD或PIK3R1）的任意一種發生變異而引起。這些基因發生變異會導致PI3Kδ（磷酸肌醇3激酶δ）通路過度活化。2,3PI3Kδ通路中的平衡信號對于生理免疫功能至關重要。當這種途徑過度活躍時，免疫細胞不能成熟和正常運作，導致免疫缺陷和失調。2,4 APDS的特點是嚴重、反復的肺感染、淋巴增生、自身免疫和腸病。5,6 由于這些癥狀可能與多種疾病有關，包括其他原發性免疫缺陷，APDS患者經常被誤診，診斷延遲中位數為7年。7 由于APDS是一種進行性疾病，隨著時間的推移，這種延遲可能導致損傷的累積，包括永久性肺損傷和淋巴瘤。5-8 通過基因檢測可以做出明確的診斷。
關于leniolisib
Leniolisib是IA PI3K類110 kDa催化亞基δ異構體的小分子抑制劑。PI3Kδ主要在血液細胞中表達，將磷酸酯肌醇-4-5-三磷酸肌醇（PIP2）轉換為磷酸酯肌醇-3-4-5-三磷酸肌醇（PIP3），對正常免疫系統功能至關重要。Leniolisib可以抑制PIP3的產生。PIP3作為一種重要的細胞信使，通過PDK1激活AKT，同時調節多種細胞功能，如增殖、分化、細胞因子生產、細胞生存、血管生成和代謝。與普遍表達的PI3Kα和PI3Kβ不同，PI3K?和PI3Kγ主要在造血細胞中表達。PI3K?的核心作用是調節適應性免疫系統（B細胞以及少部分T細胞）和先天免疫系統（中性粒細胞、肥大細胞以及巨噬細胞）的多種細胞功能，這強烈表明PI3K?是針對APDS等免疫疾病可行且可能有效的治療靶標。迄今為止，在對健康受試者進行的1期首次人類試驗以及對APDS患者的II/III期允許注冊研究中，Leniolisib均表現出良好耐受性。
關于Pharming Group N.V.
Pharming Group N.V.（阿姆斯特丹泛歐交易所股票代碼：PHARM/納斯達克股票代碼：PHAR）是一家全球生物制藥公司，致力于改變罕見、致人衰弱和危及生命疾病患者的生活。Pharming正在開發蛋白質替代療法和精準藥物的創新組合并將其商業化，包括處于早期到后期開發階段的小分子、生物制劑和基因療法。Pharming總部位于荷蘭萊頓，員工遍布全球，為北美、歐洲、中東、非洲和亞太地區30多個市場的患者提供服務。
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前瞻性陳述
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參考文獻
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Heather Robertson，投資者關系和企業傳播經理
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